申屠嘉不姓申，而是姓申屠，他是睢阳人，也就是今天的河南商丘。申屠嘉力气很大，能够拉开强弓硬弩，所以他以材官的身份跟随刘邦作战。由于在楚汉战争中立下战功，申屠嘉被提拔为队率。公元前196年，淮南王英布叛乱，汉高祖刘邦御驾亲征，申屠嘉又立下战功，因此被升为都尉，跻身中高级将领的行列。
汉惠帝在位期间，申屠嘉担任过淮阳郡守。公元前179年，汉帝刘恒登上皇位，他下了一道旨意，将那些跟随汉高祖打天下，并且官秩在二千石以上的人全部授予关内侯的爵位。这次一共有二十四人受封，其中就包括申屠嘉，他的食邑是五百户。三年后，汉文帝任命张苍为丞相，同时让申屠嘉为御史大夫，位居三公之列。
当时，汉文帝有个宠臣名叫邓通，他仗着皇帝宠信，作威作福，甚至对丞相无礼。有一次，申屠嘉去朝见皇帝，邓通有怠慢之礼。在奏事完毕后，申屠嘉弹劾邓通。后来申屠嘉发布公文，说邓通如不亲自上门请罪，就杀了他。在汉文帝的调解下，邓通才保住了性命，可见申屠嘉是非常刚烈之人。
申屠嘉在做了五年丞相后，汉景帝即位，至此申屠嘉已经是五朝元老，经历了汉高祖、汉惠帝、吕后、汉文帝时期，地位是何等的尊贵。虽然汉景帝依然让申屠嘉担任丞相，可是他信任的却是自己的老师晁错。公元前155年，晁错被任命为内史，虽然不是三公九卿之一，但却因受皇帝的信任，所以权势很大。
在晁错的辅佐下，汉景帝进行了一些改革，改革的内容包括律令的修改以及削藩，“诸法令多所请变更，议以谪罚侵削诸侯”。对此申屠嘉表示反对，所以与晁错的关系很紧张。当时，晁错因出行不便，就另凿一道墙，开出了一道门。然而晁错开凿的墙正是太上皇刘太公宗庙的外墙。申屠嘉抓住这个把柄，就想将晁错置于死地。
晁错得知消息后，连忙进宫向汉景帝解释请罪。第二天，申屠嘉弹劾晁错，汉景帝却选择包庇，并且说道：“错所穿非真庙垣，乃外堧垣，故他官居其中，且又我使为之，错无罪。”退朝后，申屠嘉愤愤地说道：“吾悔不先斩错，乃先请之，为错所卖。”回到家中后，申屠嘉气得吐血而死。
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